近日，进行了一次运用个体定制化多靶点免疫细胞治疗技术，治疗一位血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)患者的尝试。

AITL是外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的一种亚型。患者是一位72岁的老人，患病后被担架抬到医院，经传统治疗效果不明显，全身淋巴结肿大，且出现了噬血细胞综合征的现象。这种疾病预后发展非常凶险，患者身体每况愈下，但传统治疗方法效果不明显。那么，免疫细胞治疗能否在此时派上用场呢？

经过讨论研究后，决定尝试采用一种尖端、前沿的技术——个体定制化多靶点肿瘤免疫细胞治疗。

这种疗法先通过基因测序，得到患者肿瘤的体细胞突变谱，再根据患者个性化的肿瘤突变谱，选择一些可以作为治疗靶标的突变(也叫作新抗原，neoantigen)，在体外“训练”并筛选能识别这些新抗原的T细胞(这些T细胞就是优中选优的抗癌“特种兵”)，把这些T细胞在体外进一步扩增后，回输给患者。

2017年8月16日，患者接受了半相合异体多靶点T细胞的输注治疗。输注后，患者身体没有明显不适感，也没有出现CAR-T疗法常见的高热现象，医生曾一度担心是不是没有疗效。但短短一周内，患者的精神状况和身体素质明显改观，从食欲不振到食欲大开，从卧床不起到能下地散步，CT显示患者全身的淋巴结肿大已逐渐开始消失。

回顾本例，对于这种T细胞肿瘤，免疫细胞治疗面临两大难点。

第一个难点是这种肿瘤目前没有通用治疗靶点，故无法应用CAR-T技术。CAR-T堪称当前血液肿瘤疗法的明星，但目前它在这种疾病面前却是英雄无用武之地。因为目前的CAR-T技术，都是只能识别肿瘤细胞表面的单一靶点，故适用范围有限，一般只能对治某一类的血液肿瘤，比如靶向CD19、CD20的CAR-T对治的大多是B细胞系的肿瘤(如B细胞白血病、淋巴瘤等)，靶向BCMA的CAR-T对治的是多发性骨髓瘤这类浆细胞肿瘤。但目前尚未有对治T细胞肿瘤的CAR-T技术。

第二个难点是，T细胞作为过继性免疫细胞治疗的主力军，用来治疗肿瘤的T细胞(即我方)本身就有一部分是肿瘤细胞(即敌方)，这是对治T细胞肿瘤的天然的难点。另外，这类患者在做免疫治疗前，大多已经历过反复化疗，其免疫细胞状态也已大不如前。因此用患者自身的T细胞来制备免疫细胞，存在天然的缺陷性。

相对于固定单个靶点的CAR-T技术，个体定制化多靶点免疫治疗技术有几大优势和特点:

一是这种疗法在适用范围上几乎可以是不限癌种的广谱手段。这种技术不依赖于肿瘤的固定靶标，而是借助基因测序获得个体化靶标，故在适用范围上突破了固定靶标疗法的天然局限性。

二是这种多靶点治疗技术突破了单一靶点的局限，理论上疗效会更有保障。肿瘤突变是一个复杂的动态的突变谱，一个患者的肿瘤突变数量可多达成千上万，而且其丰度还在不断变化，新突变在不断产生。就好比我们遇到一群狼，单靶点治疗技术局限性在于只打其中一只狼(只对治一个突变靶标)，那么即便这一只狼被打死，其他狼也会围上来把人咬死(携带其他突变的肿瘤细胞会继续生长)。而多靶点技术则是同时打多只狼(同时对治多种突变的肿瘤细胞)，故理论上疗效会更有效且更持久。

三是这种疗法在机制上比CAR-T更安全。CAR-T技术是对T细胞进行了基因工程性改造，给T细胞表面加上了嵌合抗体，同时连上了共刺激因子，尽管疗效显著，但其副作用——细胞因子风暴(CRS)目前来看还是难以避免的。而个体定制化多靶点疗法对T细胞没有做任何工程性改造，只是进行了巧妙的筛选，把能特异识别肿瘤的T细胞筛选出来并扩增，所以在机制上比CAR-T更安全。

四是这种疗法是高度个性化的。每个患者的治疗靶点都是各不相同的，最终的产品，无论是个体化癌症疫苗，还是个体化多靶点T细胞，都是个体化“手工打造”，所以被称为“个体定制化多靶点”治疗技术。

因此，个体定制化多靶点技术可以天然的解决上述第一个难点，而采用来自患者女儿的半相合异体的细胞，来制备多靶点T细胞，则是解决第二个难点的大胆而精明的对策。