紫杉醇别名红豆杉醇,泰素,紫素,特素,是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点。

中文名:紫杉醇

别名:泰素、紫素、特素

类别:处方药

主要适用:卵巢癌、乳腺癌

生理功能:抗癌

1963年美国化学家瓦尼()和沃尔()首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉(PacificYew)树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中,Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性,并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低,直到1971年,他们才同杜克(Duke)大学的化学教授姆克法尔()合作,通过X-射线分析确定了该活性成份的化学结构,一种三环二萜化合物,并把它命名为紫杉醇(taxol)。

理化性质

紫杉醇为白色结晶体粉末,无臭,无味,难溶于水,易溶于甲醇、乙腈、氯仿、丙酮等有机溶剂。

鉴别

红外吸收:红外光谱图中的主要吸收带与对照品一致。

HPLC鉴别:在含量检测中,检测制备的色谱图中主峰的保留时间与标准制备色谱图中主峰的保留时间一致。

纯度:99-100%,以无水无溶剂的干燥品计。

有关物质:相关物质总≤2.0%。

有机挥发性杂质:符合美国药典USP和中国药典CP有机挥发性杂质要求。

比旋度:[α]20D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液),以无水无溶剂的干燥品计。

水分:≤4.0%。

炽灼残渣:≤0.2%。

重金属:≤0.002%。

微生物限量:≤100cfu/gpaclitaxel,符合对金黄色葡萄状菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌的无菌试验要求。

细菌内毒素:≤4.0%USPEU/mgpaclitaxel。

红豆杉

合成方法

1、全合成

紫杉醇因其复杂和新颖的化学结构、独特的生物作用机制、可靠的抗癌活性和严重的资源不足引起了科学家们的极大兴趣。据统计全球有30多个顶尖实验室投入到紫杉醇的全合成研究中,且竞争非常激烈,成为20世纪后期有机合成化学领域的焦点。经过20多年的努力,终于在1994年首先由美国佛罗里达州立大学的化学家Holton和美国斯克瑞普斯研究所(TheScrippsResearchInstitute,TSRI)的化学家Nicolaou两个研道完成了紫杉醇的全合成,他们采用的分别是线性(先A环后AB环再ABC环系)和汇聚式(先分别合成A和C环,再组装在一起形成ABC环系)路线,代表了有机合成的不同策略。Holton研究小组是最早从事紫杉醇合成的研究小组之一,Holton法以价廉易得的樟脑(camphor)为起始原料,因紫杉醇侧链的合成方法由Ojima等发展而来,故又称为Holton-Ojima法,其特点是步骤少、收率高,总收率可达到2.7%。Holton紫杉醇全合成路线以细致为特色,其成功的主要原因是经历约10年时间对紫杉醇分子构象与反应性的深入研究以及对多种化学合成方法的改进和发展。Nicolaou的合成路线虽具有较前者简明的优点,但其总收率却远远低于前者,仅为0.07%左右。之后美国哥伦比亚大学的Danishefsky小组(1996年)、斯坦佛大学的Wer小组(1997年)以及日本的Kuwajima小组(1998年)和Mukaiyama小组(1999年)也分别相继报道完成了紫杉醇的全合成。最新报道为2006年日本东京工业大学的Takahashi教授领导的小组也完成了紫杉醇的全合成。7条全合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,将天然有机合成化学提高到一个崭新的水平。从总体上看,对天然药物紫杉醇的化学全合成方法路径太长、合成步骤太多,不仅需要使用昂贵的化学试剂,而且反应条件极难控制,收率也偏低,不适合工业化生产。但是,在研究紫杉醇全合成过程中发现了许多新的、独特的反应,大量过渡金属有机催化剂、有机硅试剂的应用和反应过程中基团的保护、立体构型的建立转化,以及独到的战略思路与反应创新等,对有机合成化学以及有机反应理论起到重要的促进和补充。紫杉醇全合成的研究成果仍为有机化学合成历史上的一座丰碑。与此同时,有机合成化学家仍在积极进行化学全合成紫杉醇的研究工作,为使紫杉醇全合成走上工业化道路而不懈努力。

2、半合成

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