这篇文章主要从4个方面介绍，一是成像技术，二是各种疾病和临床情况中的微出血（CMBs），三是CMBs在卒中中的临床意义，最后第四点结论。
目前公认的CMBs的影像学诊断标准（STRIVE在2013年提出）：
在SWI、GRE-T2*WI或其他磁敏感序列上圆形或椭圆形的低信号影（直径约2～5mm，可达10mm），可见放大效应；
在CT、FLAIR、T1WI或T2WI序列上不显示(但临床研究中发现部分CMBs在T2上可表现为低信号，与MRI参数和成像条件有关)；
一半以上病灶被脑组织围绕；
除外其他类似病灶，如钙化、其他原因所致的铁沉积、骨质、血管流空影等
组织病理学上，CMBs代表有含铁血黄素的巨噬细胞在病灶处沉积，因其顺磁性而引起信号损失。
下面介绍一下CMBs的MRI成像技术：
CMBs的MRI成像技术（一）：磁场强度的影响
磁化率与场强成线性关系，即使在1.5T和3.0T之间，CMB的检出率也显着增加。在超高场强（7.0T及以上）时，灵敏度进一步提高。
GER-T2*WI，SWI和相关技术
传统的T2*WI可以通过梯度回波（GRE）脉冲序列产生，其中回波时间决定了对比度的大小。信号缺失是由于主磁场局部受到干扰引起体内去相位，这主要是由高浓度的铁造成。
多个脉冲序列参数包括二维和三维采集，回波时间，体素大小以及场强，这些参数会影响图像对比度，从而影响CMBs在T2*WI上的检出率。
由于越来越多地使用高场强MRI和特殊成像序列，特别是三维T2*WI，SWI和相关技术的应用，使得CMBs更易被检出。
我们将SWI称为采集和后处理的组合，扫描采用回波时间延长的三维高分辨率全流动补偿GRE序列，可同时获得幅度图和相位图两组原始图像，两者成对出现，所对应的解剖位置完全一致。SWI的后处理是将幅度图和相位图结合到一幅图像上。
与传统T2*WI序列相比，SWI具有三维、高分辨率和薄层扫描的特点，对显示血液代谢物十分敏感，能很好显示出血，甚至是微小出血，在诊断脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形、脑血管病等方面具有较高的价值及应用前景。
与传统的二维GRE成像相比，SWI能增加CMBs的检出率（图1），但高分辨率三维成像相花费更长扫描时间。快速成像技术，如平行成像，以及不久的将来可能的压缩传感，可将扫描时间控制在5分钟内。
与二维GRE序列相比，SWI可能更好地显示CMBs。例如，在轻度认知障碍中，应用3.0T磁共振，CMBs在常规二维T2*WI上的检出率约为20％，而在SWI上增加到约40％。
一种有趣的折衷方法是对二维GRET2*WI数据进行SWI后处理，以提高磁敏感对比而不增加扫描时间。
图1：女，53岁，有家族性海绵状血管瘤病史和多发性海绵状血管瘤。
CMBs的MRI成像技术（二）微出血与微钙化：幅度图像和相位图像
不是SWI上的每个黑点都是CMB，小钙化灶与CMBs类似（图2）。
在CT上区分小钙化灶与CMBs一般比较简单，但在CT难以显示微小钙化。
对于MRI，相位图像可以区分微出血与钙化，因为钙是逆磁性的，而铁是顺磁性的。在不同的MR系统上，CMBs可能在相位图上表现为高信号或低信号，这取决于成像系统是使用右手还是左手坐标系。相位图像是所有MR序列的固有部分且不需要额外的成像时间，但这些图像通常不会被保存默认。保存相位图像能提供更多的信息，其无需额外的时间。另外，相位图像可能有助于量化铁的沉积量。
上图提示：男，49岁，因头痛行影像学检查。A,D：3.0T磁敏感三维多对比T2*WI显示两个CMBs（箭头）。B,E：相应的相位图像显示与CMB对应的右侧额叶脑白质中的病灶是低信号；右外囊和壳核中的第二个病灶为高信号。C,F：相应的CT图像分别显示没有钙化和微钙化。根据成像系统是使用右手还是左手坐标系，CMBs可能在不同的MR系统中呈现高信号或低信号。
CMBs的MRI成像技术（三）随时间的稳定性
人们普遍认为，CMBs在脑中持续存在多年。然而，最近的一项研究提出了相反的观点，并证明随着时间的延长，CMBs的数量和磁敏感性都有所下降。
CMBs的视觉分级和自动检测
应用视觉分级标准，更能准确辨认CMBs发生情况和具体位置。两种最常用的验证量表是MARS和BOMBS，它们将解剖位置划分为脑叶(额叶、顶叶、颞叶、枕叶及岛叶)、深部(基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、深部和脑室周围白质)和幕下(脑干、小脑)。
除视觉检查外，还有许多自动化工具可用于检测CMBs，包括创伤，放射性脑病和多发性硬化。特别是在较高的场强下，这些方法能提高视觉评分。目前，这些自动化工具正处于开发阶段，且有待临床验证。定量磁敏感图
定量磁敏感图（QSM）是一种磁共振成像技术，目的在于在量化组织的相对磁敏感性，从而测量神经退行性疾病中的非局灶性铁沉积等。
CMB的磁敏感性是一个独立于回波时间的物理特性。因此，QSM可能会减少CMB检测对序列的依赖，从而更易在不同研究者和研究中心之间统一。
QSM会对局部受干扰的磁场进行重建，而SWI显示由其产生的干扰磁场。这个干扰磁场在SWI上产生“放大”效应，会高估CMB的体积。因此，QSM能更准确地量化CMB的体积和负荷。
然而，精准定量CMB的磁敏感性在技术上还有一定困难，在临床上应用QSM检测CMBs仍有待研究。
CMBs放射学和病理学的关系
不同位置的CMBs有不同的临床意义：高血压性小血管病和脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy，CAA）：脑叶高血压性血管病：基底节区或幕下脑区（图3）总的来说，对于目前使用的1.5T或3.0TMR，二维T2*WI或SWI，发现CMBs的真阳性率为48％-89％，假阳性率为11％-24％，假阴性率为18％-48％。假阳性结果包括微小解剖结构，微动脉瘤，微钙化等。
图3：SWI显示A,深部（丘脑）和B,脑叶（皮层下）的脑微出血，分别反映高血压脑血管病和淀粉样血管病。
CMBs对认知功能的影响
CMBs对认知功能的影响目前存在争议。最流行的两个假设是CMBs通过破坏脑区之间的连接来影响大脑功能，或者CMBs是导致头部临床症状的病理学原因。
一些横断面和纵向研究报道了CMB的位置与认知功能的相关性，但是结果相互矛盾。
例如，有项研究认为深部CMBs与认知功能减低有关，而在鹿特丹研究中，脑叶CMBs对认知功能影响最大。另一项纵向研究表明，多个CMBs或混合微出血（包括深部和表层）与痴呆风险增加有关，而其他研究报道脑叶CMBs与认知功能下降加快有关。相反，有研究报道CMBs的位置与认知功能无关。此外，健康对照组MR图像上出现CMBs与认知症状没有明确的相关性。
总之，CMBs的位置和数量与认知功能的相关性不太一致且不明显。
老化和其他危险因素中的CMBs
CMBs在没有神经系统疾病的老年患者中较常见，但发生率低于在CAA和AD患者中。
大规模的流行病学研究指出，老年受试者（年龄＞45岁）的CMB患病率在5％到35％之间，一定程度上反映了平均年龄的变化。1962年，一项关于年龄、基因、环境易感性与CMBs的研究中（研究人群平均年龄76岁），用二维回波平面成像的GRE序列进行成像，发病率为11.1％。Framingham心脏研究中心用二维GRET2*WI成像，预计患病率为8.8％（平均年龄66.5岁）。Rotterdam研究用三维T2*WI对4759名受试者（平均年龄为63.8岁）成像，患病率为18.7％，80岁以上人群的患病率超过35％。
尽管如此，上述研究似乎低估真正的CMB患病率，因为组织病理学研究发现，老年（60-62岁）个体的患病率为60％-70％。
CMBs的危险因素：
CMBs与年龄和高血压密切相关（特别是深部CMBs）
男性患病率稍高于女性
APOE4基因增加脑叶发生CMBs的风险，尤其好发于顶叶
无症状个体中的CMBs可能是CAA的一种表现，也可能是AD早期的表现，尤其是脑叶的CMBs
深部CMBs与经典脑血管危险因素尤其是高血压相关，CMBs在高血压性脑病患者中更常见。
AD和CAA中的CMBs：AD和CAA中的CMBs有重复的危险因素和病理学因素，与正常老化相比，两种疾病的CMBs患病率和发病率明显较高。
CAA是一种血管壁中异常淀粉样蛋白沉积引起的疾病（散发性或家族性），可导致CMBs和肉眼可见的脑出血。淀粉样血管病也可发生于AD中（淀粉样蛋白在脑实质和血管壁中沉积），导致CMBs和皮层下铁沉积，但没有肉眼可见的血流。
共同的病理生理机制：AD和CAA都伴有皮层下铁沉积，几乎总是发生脑叶CMBs。
即使采用敏感的影像学技术，AD患者的CMBs患病率也远远低于100％，使CMBs不能作为诊断AD的标志物。在轻度认知障碍或早期痴呆患者中，T2*WI可显示两个或更多的CMBs，SWI可显示三个或更多的CMBs。CMB负荷的增加可能预示着认知能力的进一步下降。多项研究报告，与稳定性轻度认知障碍（23例中的1例）相比，进展性轻度认知功能障碍患者CMBs的发生率更高（26例中的8例）。
因为MRI检测CMB方法不同，CMBs预测认知功能衰退的风险增加，仍然需要大规模的前瞻性和对照研究。
AD的抗淀粉样蛋白治疗更有可能诱导淀粉样蛋白相关的成像异常，提示存在CMB时，治疗的并发症为血管源性水肿，脑沟积液，微出血和含铁血黄素沉积。因此，AD的抗淀粉样蛋白治疗期间，CMBs的存在可能表明发生并发症的风险增加，但需要进一步的研究来解释这个问题。
相比之下，在确诊（组织病理学证实）CAA的患者中，CMBs的发病率为100％。事实上，根据CMBs在内的影像学表现可以诊断CAA。CAA中CMBs的分布通常为脑叶，反映了大脑皮层血管中淀粉样血管病的组织病理学结果。在AD患者中观察到类似的大脑皮层分布模式。累及软脑膜血管可能是皮层发生含铁血黄素沉积的基础，在CAA和AD都能观察到（图4）。
图4：男，83岁，AD患者，无肿瘤史和蛛网膜下腔出血史。A,B,横断位SWI显示额顶叶皮层下的铁沉积（软脑膜下的磁敏感物质线状沉积）和可疑CMBs。皮层下铁沉积常与CMBs同时发生，但可能在AD中单独发生。
降低淀粉样蛋白的治疗期间（特别是免疫方法）出现新的CMBs，说明CMBs与淀粉样蛋白血管病直接相关。血管壁的淀粉样蛋白通道的改变导致脆性增加、CMBs的发生、水肿和脑沟积液，这是淀粉样蛋白相关成像异常最合理的解释。淀粉样蛋白相关影像学异常也可能在CAA患者中发生，这种现象可以用类固醇药物治疗（图5）。
图5：女，64岁，两年前确诊为CAA。基线成像（上一行）显示SWI上的多个脑叶CMBs的。虽然临床症状稳定，但随访的MRI（下一行）显示了在液体衰减反转恢复序列上新发的额颞叶高信号和脑组织肿胀，并且CMBs数量增加。先前临床症状恶化时，用类固醇治疗有效。
与有轻度认知障碍的AD患者相比，血管性痴呆患者的CMBs发生率更高。与CAA和AD的脑叶分布不同。在血管性认知功能障碍或血管性痴呆患者中，更易在丘脑，脑干和小脑等中枢分布区发现CMBs。
创伤性脑损伤
CT和MRI能显示中重度创伤性脑损伤，如脑出血和脑挫裂伤。目前，CT是首选检查方式，对严重的弥漫性轴索损伤患者可增加MRI。
轻度创伤性脑损伤较难诊断。轻度创伤性颅脑损伤的典型影像学表现包括非出血性和出血性弥漫性轴索损伤。在出血性弥漫性轴索损伤中，CMBs通常位于胼胝体和灰白质交界处。在神经退行性变或高血压患者中，血管周围放射状分布的出血灶比圆形微出血灶更常见（图6）。最近开始研究CMBs对于轻度创伤性颅脑损伤中预后的意义，未来还需要更多研究。
图6：图像显示典型的创伤CMBs的（箭头），出血性弥漫性轴索损伤的汇总。A-C，女，19岁，骑马事故后。发生于胼胝体（A）和更典型位置的额顶叶血管周围的脑白质放射状分布（B）的弥漫性轴索损伤，C，矢状位重建时显示更清楚。D，E，女，39岁，在轻度创伤性脑损伤后出现多发出血性弥漫性轴索损伤，特别是左侧额上回。在E矢状重建中，再次显示病变的典型放射状分布。F，男，53岁，7年轻中度创伤性脑损伤，磁敏感加权血管造影图像显示左侧额下回的出血性弥漫性轴索损伤，表明创伤性脑损伤后数年，CMBs仍可存在。
CTVSMRI
CT显示弥漫性轴索损伤的敏感性为0％，而MRI为11％；CT对弥漫性轴索损伤的检出率为22％，而MRI为47％。
MRI对于显示轻微的脑实质损伤更敏感，是轻度创伤性脑损伤首选影像学检查。
辐射诱导的CMBs
辐射不仅会损伤大血管，更会损伤小动脉和毛细血管。慢性辐射诱导的内皮损伤会引起纤维蛋白样坏死，血管壁增厚，渗透性增加和血栓形成。CMBs作为辐射诱导的小血管疾病的标志物，通常在儿童脑肿瘤的放射治疗后出现，但也在成人中出现（图7）。
放疗后CMBs与脑功能减低相关，颞叶CMB与语言记忆减少相关。
CMBs的发生率与辐射剂量显着相关，并且在射线剂量小于25Gy的病例中未观察到CMBs。
图7：女，32岁，5年前曾行IV级胶质瘤放疗。A，用于放射治疗计划的CT图像显示覆盖左侧额顶叶的放射野（57Gy）。B，轴位T2*WI显示多个CMBs在左侧大脑半球，右侧没有（箭头）。这些CMBs位于放射野内，在放射治疗之前不存在于MR图像中。
对成人脑胶质瘤患者进行7.0TMRI，发现CMBs仅发生在放疗患者中。放疗后约2年出现微出血，且随着放疗时间的增加，患病率增加。
最近的一项纵向研究表明，接受抗血管生成药物治疗的患者CMBs较少，并且新的CMB发生率显着降低，这可能表明抗血管生成药物对微血管有放射防护作用。
总之，至少50％接受过放疗的儿童和成人发生过CMBs。放疗后2年，CMB的发生率显着增加，并且辐射诱导的CMB与认知功能之间的独立联系已被证实。
海绵状血管瘤
海绵状血管瘤（也称为海绵状血管畸形）在T1加权（爆米花状高信号）和T2加权（低信号的含铁血黄素环）具有特征性，但是可能无法区分IV型海绵状血管瘤与CMBs（图8）。
海绵状血管瘤的出血可分为四型：
I型，海绵状血管瘤外大量出血
II型，亚急性和慢性出血混杂
III型，有细胞核的含铁血黄素沉积区
IV型，无细胞核的含铁血黄素沉积区
由于缺乏细胞核，IV型仅在SWI上呈低信号点，与CMBs非常相似，并且在家族性脑海绵状血管畸形患者中被称为一种独特成像类型的海绵状血管瘤。尽管只有组织学检查才能区分VI型海绵状血管瘤和CMBs，但实际上，在无家族史且无典型海绵状血管瘤影像表现的患者中，SWI的低信号病灶很可能就是CMB。
图8：33岁，家族性海绵状血管瘤患者。A，B，C，F，轴向SWI和D，E轴向T1WI显示左侧小脑和左侧颞叶（箭头）中的点状低信号微出血病灶，幕上也可见。小的低信号灶（C和F中箭头）代表IV型海绵状血管瘤。
严重的临床情况
许多严重的临床情况与CMBs的发生相关，且在没有神经系统疾病病史的重症患者中发生CMBs时，应视其为病因（图9）。这些重症包括感染性心内膜炎（超过50％的患者出现微出血），体外膜肺氧合(ECMO）和败血症。
虽然微出血对这些疾病确切的作用机制尚不清楚，但假说的范围从化脓性血管炎或亚急性微血管炎到内皮功能障碍和微栓子。心内膜炎中微出血主要发生在外层，并假设微出血是疾病严重程度的标志。这些患者中微出血的临床意义目前存在争议。
图9：男，16岁，因败血症转入ICU。A，B：皮质-皮质下以及胼胝体中都有广泛的微出血。
微转移
原发性肿瘤（例如黑色素瘤，绒毛膜癌，肺癌和甲状腺癌）的微小转移（出血性脑转移）有时可能类似于微出血。注意，黑色素对T2*驰豫的影响最小并且黑色素转移瘤中的低信号似乎是由铁引起的，部分仅在T2*WI或SWI上显示，并且没有强化（图10）。
图10：图10：男，74岁，肺小细胞癌脑转移。.A，轴位增强T1WI显示在两个大脑半球出几个小的增强结节，大多数在灰白质交界附近。B，轴位T2*WI发现这些病灶大多显示磁敏感性伪影。右侧额叶中一些微小病变在增强图像中不易发现。
还有其他一些少见的疾病，如伴有皮质下梗死和白质脑病的脑常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）；Fabry病；烟雾病（MoyamoyaDisease）；心脏瓣膜置换术；
CMBs对卒中溶栓治疗和预防的意义：
CMBs是缺血性和出血性脑卒中发生的危险因素。
Rotterdam研究显示，脑叶微出血（提示CAA）患者的脑出血风险较高，而其他区域的微出血与缺血性和出血性脑卒中风险增加相关。最近一项超过5000例，平均随访期为18个月的meta分析表明，与基线无CMBs患者相比，存在CMBs同时增加缺血性和出血性卒中风险，且风险度随CMBs的负荷增加而增加，但出血性卒中风险增加幅度更大。对于初发脑出血的患者，每年再次出血的风险取决于最初脑出血的部位。脑叶出血的再出血风险较高，可能是CAA所致。
MRI在脑出血的诊断中起着越来越重要的作用，并且可以确诊外周CMBs的存在，以提示CAA（图12）。此外，MRI还可以揭示CAA的另一个影像学标志—脑皮质表面的铁沉积（图13），这会增加未来脑内出血的风险。
图12：图像显示CAA中的出血性脑卒中。女，79岁，右侧枕部出血。A，CT表现为急性高密度血肿。B，C，SWI显示，除急性出血外，大量脑叶外周分布的CMBs是典型的CAA。
图13：男，81岁，左额叶出血。A，CT图像显示左侧额叶血肿急性期。B，C，10天的SWI。C，亚急性血肿的中心在SWI的幅度图像上呈高信号。另外，皮质表面弥漫性铁沉积导致易感性伪影超过脑沟，这是CAA的另一个典型特征。
CMBs增加脑出血风险导致了关于抗血栓药物用于脑卒中二级预防和急性脑卒中溶栓安全性的担忧。目前，该领域的大规模前瞻性研究较少。最近相关的meta分析表明，CMBs的存在可能会显着增加继发性脑出血的风险。一篇系统综述表明，微出血会增加使用华法林患者的脑出血风险。
从临床角度来看，评估CMB相关脑出血风险（如果有的话）是否超过抗血栓治疗预期的益处至关重要。对于接受抗凝治疗，继发性脑出血的房颤患者，这是一个进退两难的局面。抗凝剂（非维生素K拮抗剂）或经皮左心耳封堵术可能是治疗这些患者的另一种选择。
目前尚无大量的研究评估抗血栓治疗的风险-效益比，但现有的证据表明，对于有多发微出血，脑叶微出血或CAA的其他影像学特征的患者，弊可能大于利。
目前还没有关于发生CMBs时，应避免使用抗凝药，抗血小板聚集药或溶栓药的明确指南。
结论：
由于高场强MRI的使用和特殊成像序列的应用导致各种疾病以及无症状患者中CMBs的检出率增加。
与组织病理学分析相比，目前使用的成像技术（1.5T和3.0T，二维GRET2*WI像和SWI）显着低估CMBs的真实数量，假阴性率约为50％，真阳性率从48％-89％不等。
假阳性结果包括微小解剖结构，微动脉瘤，微钙化等。相位图像可能有助于区分微出血与钙化。
目前的临床MR技术只能检测一部分CMBs，这可能解释关于CMBs的不同临床症状且部分相互矛盾的结果，并且意味着需要进一步改进技术。
尽管目前CMBs的成像不准确，但在诊断如CAA和海绵状血管瘤等特定疾病方面发挥着越来越大的作用。
CMBs是认知功能衰退的危险因素越来越被认可。
AD和CAA之间重复的血管危险因素或许能解释在这些情况下CMBs的发生率增加。
在轻度创伤性脑损伤中，出血弥漫性轴索损伤是最敏感和持久的成像标志物之一。与典型CMBs相比，这些出血弥漫性轴索损伤常呈线性放射状分布。
最后，多发CMBs可能增加抗凝或抗凝和溶栓过程中出血的风险，并且正在进行大量研究和建立指南。
